人体的肠道中寄生着大量的微生物,这一微生物生态系统与人体产生紧密的相互作用,影响到人体生理学的多个方面。因此肠道菌群失调可能与多种疾病相关,其中包括炎症性肠病(IBD),癌症,自闭症,以及包括糖尿病,心血管疾病和肥胖症在内的代谢类疾病。

Nature深度综述:治疗癌症和免疫疾病 我们离成功微生物疗法还有多远?

目前,有多家生物医药公司在发掘人类肠道微生物菌群中的信息,力图设计出基于肠道微生物菌群中特定“好”细菌的创新疗法。它们可以用来治疗例如艰难梭菌(Clostridium difficile)感染等可能致命的严重感染,也可以用来调控肠道的免疫反应,治疗诸如克罗恩病,溃疡性结肠炎等IBD。由于肠道微生物的免疫调节功能,研究发现它可以明显影响癌症患者对癌症免疫疗法的反应。而肠道与大脑的联系也吸引了科学家们探索通过影响肠道微生物来治疗精神性疾病的方法。

近日,《Nature Reviews Immunology》上的一篇深度综述对如何从微生物菌群中发掘基于微生物及其代谢物的免疫疗法进行了详细探讨。今天药明康德微信团队将和读者分享其中的精彩内容。

从粪便微生物移植中获得的经验和教训

微生物种群失调(dysbiosis)指的是因为疾病或者其它原因导致肠道中微生物的构成发生变化。最突出的例子是IBD或者重复艰难梭菌感染可以导致肠道微生物的多样性大幅度减弱。而治疗这些疾病的一个重要手段是粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)。多项临床表明,使用FMT治疗艰难梭菌感染能够达到80%的成功率。FMT疗法的成功为微生物在疾病病理发生中的重要作用提供了强有力的证据,同时显示出基于微生物的疗法的潜力。

然而,粪便中哪些成分带来了FMT疗法的成功却还没有得到完全澄清。这导致随后使用FMT或者粪便提取物来治疗其它疾病时的效果参差不齐。例如,一款使用人类粪便提取物制成的在研疗法SER-109在1期临床试验中表现出治疗艰难梭菌感染的可喜疗效,也因此获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。然而,在随后的2期临床试验中却无法重复这些结果。这可能是因为SER-109是从健康志愿者提供的粪便中提取生成的,不同志愿者体内肠道微生物组成不同,导致不同批次的SER-109中含有的治疗艰难梭菌感染的有效成分也不一样。

因此,我们需要开发理性设计的微生物疗法,找出详细验证过的细菌种类,用已经阐明的机制来治疗特定疾病。那么,如何才能够找到这些“好”细菌种类,并且发现治疗特定疾病的机制?

发掘微生物与宿主健康之间因果关系的研究手段

目前发掘特定微生物种类与宿主健康之间因果关系的手段可以大致被分为两类,这两类研究方法可以起到相辅相成的作用。

第一类研究方法使用称为悉生动物(gnotobiotic animals)的动物模型来研究一种或少数几种细菌对宿主的影响。这些动物模型使用肠道中没有细菌的无菌动物,然后在它们肠道中引入一种或几种细菌,并且分析这些细菌带来的影响。将这些细菌植入到疾病模型(例如肥胖症)中可以进一步分析它们对治疗或者加重特定疾病的影响和作用机制。

另一种方法是分析在疾病状态下发生变化的微生物分子或代谢物。使用这种策略,研究人员可以通过分析宏基因组数据(metagenomics data)来发现与特定疾病相关的生物合成信号通路,并且据此发现多种拥有这一生物合成信号通路的微生物。

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▲发掘特定微生物种类与宿主健康之间因果关系的手段(图片来源:参考资料[2])

这两种策略从不同角度寻找治疗性细菌,将两种策略结合起来,可能发现多种使用不同机制治疗疾病的微生物,从而构成组合疗法,更有效地治疗特定疾病。

微生物介导的免疫调节

使用悉生动物和基于代谢物的研发手段已经发现了很多具有免疫调节作用的细菌和细菌代谢物。它们对宿主免疫细胞的影响和影响免疫反应的机制对理性构建微生物疗法至关重要。

产生抗炎症效果的微生物种类及其作用机制

婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)是一种常见的益生菌,它在母乳喂养的婴儿体内最多。婴儿双歧杆菌能够通过刺激树突状细胞中Aldh1a2基因的表达,促进维甲酸(RA)的生成,与TGFβ相结合,刺激FOXP3+ 调节性T细胞(Treg)的生成。